Javascript está actualmente deshabilitado en su navegador. Varias características de este sitio no funcionarán mientras JavaScript esté desactivado.

acceso abierto a la investigación científica y médica

Desde la presentación hasta la primera decisión editorial.

Desde la aceptación editorial hasta la publicación.

El porcentaje anterior de manuscritos ha sido rechazado en los últimos 12 meses.

Revistas científicas y médicas de acceso abierto revisadas por pares.

Dove Medical Press es miembro de la OAI.

Reimpresiones a granel para la industria farmacéutica.

Ofrecemos beneficios reales a nuestros autores, incluido el procesamiento rápido de artículos.

Registre sus detalles específicos y medicamentos específicos de interés y compararemos la información que proporcione con los artículos de nuestra extensa base de datos y las copias en PDF por correo electrónico a la brevedad.

Volver a Revistas »Revista Internacional de Nanomedicina» Volumen 16

Sistema de administración de fármacos antivirales para mejorar la bioactividad, mejorar el metabolismo y las características farmacocinéticas

Autores Chen R, Wang T, Song J, Pu D, He D, Li J, Yang J, Li K, Zhong C, Zhang J 

Publicado el 22 de julio de 2021 Volumen 2021: 16 páginas 4959-4984

DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S315705

Revisión por revisión por pares anónimos únicos

Editor que aprobó la publicación: Profesor Israel (Rudi) Rubinstein

Ran Chen, 1, * Tingting Wang, 2, * Jie Song, 1, * Daojun Pu, 3, * Dan He, 1 Jianjun Li, 1 Jie Yang, 1 Kailing Li, 1 Cailing Zhong, 1 Jingqing Zhang1 1 Centro de investigación de Chongqing para Ingeniería Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad Médica de Chongqing, Chongqing, 400016, República Popular de China; 2 Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular, Centro Experimental de Enseñanza y Gestión, Universidad Médica de Chongqing, Chongqing, 400016, República Popular de China; 3Pharmaceutical Institute, Southwest Pharmaceutical Limited Company, Chongqing, 400038, República Popular de China * Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo Correspondencia: Jingqing Zhang Correo electrónico [correo electrónico protegido] Resumen: Los medicamentos antivirales (AvD) son el recurso principal en la batalla mundial contra los virus , incluida la reciente lucha contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La mayoría de las AVD requieren múltiples medicamentos y su uso con frecuencia conduce a la resistencia a los medicamentos, ya que tienen poca biodisponibilidad oral y baja eficacia debido a su baja solubilidad / baja permeabilidad. La caracterización del metabolismo in vivo y las características farmacocinéticas de las AVD puede ayudar a resolver los problemas asociados con las AVD y mejorar su eficacia. En esta revisión de AvD, investigamos sistemáticamente sus reacciones metabólicas basadas en la estructura y enzimas relacionadas, su farmacología celular y los efectos del metabolismo en la farmacodinamia y farmacocinética de AvD. Además, evaluamos cómo los sistemas de administración logran un mejor metabolismo y farmacología de las AVD. Esta revisión sugiere que los nanosistemas adecuados pueden ayudar a lograr una mejor actividad farmacológica y comportamiento farmacocinético de las AV al alterar el metabolismo de los fármacos mediante la utilización de nanotecnología avanzada y vías de administración adecuadas. En particular, se ha confirmado que los AVD como ribavirina, remdesivir, favipiravir, cloroquina, lopinavir y ritonavir se unen al receptor del coronavirus similar al síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y, por lo tanto, pueden representar tratamientos anti-COVID-19. Elucidar las características metabólicas y farmacocinéticas de las EVA puede ayudar a los farmacólogos a identificar nuevas formulaciones con alta biodisponibilidad y eficacia y ayudar a los médicos a tratar mejor las enfermedades relacionadas con virus, incluido el COVID-19. Palabras clave: fármaco antiviral, sistemas de administración, metabolismo, farmacocinética, farmacodinámica.

Muchas enfermedades infecciosas tienen una rápida propagación y altas tasas de infección con potencial de pandemias humanas. Las enfermedades infecciosas emergentes causadas por virus como el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y el virus del Ébola, presentan grandes amenazas para la salud pública.1 El brote actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causado por enfermedades graves El síndrome respiratorio agudo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) continúa propagándose. 2 COVID-19 puede causar una tormenta de citocinas severa y agravar el daño inmunopatológico, lo que complica el tratamiento antiviral. Las citocinas relacionadas incluyen, entre otras, TNF-α, IL-1 e IL-6.3-5 Con el crecimiento explosivo de casos confirmados, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el brote como una emergencia de salud pública de importancia internacional en enero. 30 de febrero de 2020.6 En la actualidad, COVID-19 se ha extendido a más de 200 países y regiones de todo el mundo, y el brote de COVID-19 ha causado graves daños en todo el mundo. A las 14:00 del 19 de julio de 2021, había un total de 191,229,635 casos diagnosticados de COVID-19 diagnosticados y 4,105,799 muertes en todo el mundo. En comparación con el SARS y el MERS, la tasa de propagación de COVID-19 es más rápida, probablemente debido al aumento de la globalización y la adaptabilidad del virus a varios entornos.

En la actualidad, los fármacos empleados para combatir las infecciones virales incluyen medicamentos naturales8-11 (p. Ej., Regaliz, Scutellaria baicalensis y forsythia), fármacos químicos12 (p. Ej., Ribavirina, remdesivir, favipiravir) y fármacos derivados de la biotecnología3 (p. Ej., IFN-α, IFN- β y péptido). Los medicamentos antivirales naturales tienen múltiples objetivos y efectos moderados, y por lo general contienen ingredientes complejos, pero exhiben una eficacia limitada. 13 Los AVD derivados de la biotecnología tienen altos efectos curativos e inducen una baja resistencia a los medicamentos, pero generalmente deben administrarse mediante inyección debido a su escasa estabilidad y biodisponibilidad, y se inactivan con mucha facilidad in vivo. 14 Los AvD químicos inhiben los virus rápida y fuertemente, y como la mayoría se administra por vía oral, su uso y almacenamiento son convenientes. Los AVD químicos son el principal tratamiento empleado en la terapia antiviral.15 Las propiedades fisicoquímicas de estos fármacos, así como su metabolismo, afectan su eficacia en diversos grados16-18. de AvDs. En esta revisión, investigamos sistemáticamente las características estructurales, fisicoquímicas, metabólicas, cinéticas y bioactivas y los efectos farmacológicos de los análogos de nucleósidos populares (NA-AvD) y los análogos no nucleósidos de AvD (NN-AvD) actualmente en el mercado (Figura 1). . Figura 1 El diagrama esquemático de los sistemas de administración de fármacos antivirales para mejorar la bioactividad, aumentar el metabolismo y las características farmacocinéticas. (A) Los AvD tienen mala absorción debido a su baja solubilidad / baja permeabilidad. (B) los sistemas de administración de fármacos se utilizan para mejorar la absorción y biodisponibilidad de las AvD. (C) Las AvD son metabolizadas por enzimas microsomales hepáticas. (D) Se mejoran las actividades farmacodinámicas de las AVD. Las flechas hacia arriba (↑↑↑): se refieren a un aumento en la absorción / biodisponibilidad del fármaco.

Figura 1 El diagrama esquemático de los sistemas de administración de fármacos antivirales para mejorar la bioactividad, aumentar el metabolismo y las características farmacocinéticas. (A) Los AvD tienen mala absorción debido a su baja solubilidad / baja permeabilidad. (B) los sistemas de administración de fármacos se utilizan para mejorar la absorción y biodisponibilidad de las AvD. (C) Las AvD son metabolizadas por enzimas microsomales hepáticas. (D) Se mejoran las actividades farmacodinámicas de las AVD. Las flechas hacia arriba (↑↑↑): se refieren a un aumento en la absorción / biodisponibilidad del fármaco.

Se insta a la comunidad científica a explorar y desarrollar nuevos y potentes agentes antivirales. Teniendo en cuenta que el desarrollo de vacunas requiere mucho tiempo y que los virus mutan rápidamente, los antivirales siguen siendo el principal tratamiento para las infecciones virales. Hasta la fecha, se ha demostrado que el α-interferón, lopinavir / ritonavir, ribavirina, fosfato de cloroquina y arbidol tienen eficacia en el tratamiento general de COVID-19, y tocilizumab (fármacos biológicos) se utiliza en inmunoterapia grave / crítica de acuerdo con con las pautas del Protocolo de diagnóstico y tratamiento chino en el sitio web del gobierno (Versión de prueba 7) (https://china.huanqiu.com/article/9CaKrnKpIEe. Disponible el 19 de octubre de 2020). La mayoría de los AVD actualmente en el mercado son comprimidos orales. Ya se conocen los perfiles farmacocinéticos deficientes y la alta resistencia a las principales desventajas de estas AVD. Por lo tanto, la carga de fármacos antivirales en sistemas de administración avanzados, tales como sistemas basados ​​en lípidos, basados ​​en macromoléculas y basados ​​en nanopartículas, puede conducir a superar las desventajas mencionadas anteriormente. En esta revisión, se investigan 16 AVD típicas actualmente en el mercado recuperando sus datos de las bases de datos disponibles (Tabla 1). Tabla 1 Solubilidad y permeabilidad de AvDs

Tabla 1 Solubilidad y permeabilidad de AvDs

El número de dosis (D0) y el coeficiente de partición aceite-agua (log P) se emplearon para estimar el sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) para AvD. El valor D0> 1 es el criterio de definición de baja solubilidad y log P ≤ 1,632 es el criterio de definición de baja permeabilidad. 23 Según la solubilidad y la permeabilidad, las AvD se clasifican en 3 grupos (Figura 2). Entre estos fármacos, el 50% pertenecen a BCS II con baja solubilidad, el 44% pertenecen a BCS III con baja permeabilidad, el 6% pertenecen a BCS IV con baja solubilidad y baja permeabilidad. Estos parámetros ilustran la baja absorción de AvD in vivo. Figura 2 Relación de clasificación de los fármacos antivirales (AvD) según los criterios del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).

Figura 2 Relación de clasificación de los fármacos antivirales (AvD) según los criterios del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).

Según la estructura molecular, los AvD se dividen en 2 tipos (Figura 3). (1) NA-AvD, que son nucleósidos modificados con una estructura que imita la estructura de los nucleósidos naturales. Las NA-AvD son reconocidas por enzimas celulares o virales y conducen a la interrupción / terminación de la replicación u otros procesos biológicos debido a modificaciones estructurales incorrectas. 24 NA-AvD se clasifican además en 3 subtipos: (i) NA-AvD de purina (p. Ej., Adefovir, entecavir y aciclovir), (ii) NA-AvD de pirimidina (p. Ej., Zidovudina y lamivudina) y (iii) otras NA- AvD (p. Ej., Ribavirina, remdesivir y favipiravir). (2) NN-AvD, incluyen 4 subtipos: (i) quinolinas, como el fosfato de cloroquina, (ii) amidas, como lopinavir, oseltamivir (inhibidor de la neuraminidasa: derivado del ciclohexeno) y palamivir (inhibidor de la neuraminidasa: derivado del ciclopentano), (iii) ) indoles, como abidol, (iv) tiazoles (ritonavir) y (v) otros (baloxavir marboxil y letermovir). Figura 3 Estructuras de AvDs. Estructuras básicas de (A) análogo de nucleótido de adenina, (B) análogo de nucleótido de guanina, (C) análogo de nucleótido de timina, (D) citosina, (E) quinolonas, (F) indoles, (G) análogo de nucleótido de tiazoles; (H) baloxavir marboxil; (Yo) letermovir.

Figura 3 Estructuras de AvDs. Estructuras básicas de (A) análogo de nucleótido de adenina, (B) análogo de nucleótido de guanina, (C) análogo de nucleótido de timina, (D) citosina, (E) quinolonas, (F) indoles, (G) análogo de nucleótido de tiazoles; (H) baloxavir marboxil; (Yo) letermovir.

El setenta y cinco por ciento de los NA-AvD mencionados anteriormente (como ribavirina, adefovir, entecavir, aciclovir, zidovudina, lamivudina) y aproximadamente el 12% de los NN-AvD (como oseltamivir) tenían baja permeabilidad, probablemente debido a los grupos hidroxilo en sus estructuras moleculares, que aumentan su polaridad. Además, el 25% de los NA-AvD (como remdesivir, favipiravir) y el 88% de los NN-AvD (como cloroquina, lopinavir, arbidol, ritonavir, peramivir, baloxavir marboxil y letermovir) tenían baja solubilidad debido a sus estructuras macromoleculares hidrofóbicas.

Los fármacos orales requieren suficiente solubilidad y absorción intestinal para permitir que las moléculas del fármaco alcancen los sitios de acción y ejerzan efectos terapéuticos. 25 La solubilidad es un requisito previo para confirmar la absorción del fármaco y la respuesta clínica de los fármacos administrados por vía oral. 23 La permeabilidad representa la velocidad y el grado de difusión del fármaco oral a través de la capa de moco y luego a través de la submucosa y las barreras de células epiteliales hacia la circulación sanguínea o linfática. 26 Actualmente, se han aplicado numerosas tecnologías farmacéuticas avanzadas para aumentar la solubilidad y permeabilidad de los AVD, incluida la adición de ingredientes auxiliares (como disolventes latentes y potenciadores de la penetración) y la aplicación de métodos de preparación de vanguardia (como tecnología de inclusión, tecnología de dispersión sólida y micronización). tecnología y nanotecnología).

Las dispersiones sólidas de lopinavir se desarrollaron utilizando Soluplus como solubilizador polimérico. 27 Un estudio de caracterización in vitro mostró que Soluplus solubilizaba lopinavir en agua casi linealmente en función de la concentración creando enlaces H del agua con el grupo carbonilo del fármaco y formando micelas en el agua. . Un estudio de transporte de células Caco-2 demostró que Soluplus mejoró significativamente la permeabilidad de lopinavir a través del intestino de la rata a través del enlace H o la formación de micelas y la inhibición de la glicoproteína P (P-gp). La biodisponibilidad de lopinavir en el extruido matricial de Soluplus fue 3,70 veces mayor que la del cristal de lopinavir. Soluplus (copolímero injertado de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol) es un nuevo material polimérico medicinal anfifílico no iónico que no solo cambia el estado de la interfase del sistema de solución, sino que también aumenta la solubilidad de los fármacos poco solubles.28

Las micelas poliméricas mejoraron la solubilidad y permeabilidad del aciclovir. 29 El valor de solubilidad aparente (1,39 mg / ml) de las micelas poliméricas de aciclovir fue 1,36 veces mayor que el del aciclovir. La cantidad de aciclovir en las micelas poliméricas que atravesó la córnea en 6 h fue aproximadamente 10 veces mayor y el tiempo de retardo fue aparentemente más corto que el de la solución acuosa. Las micelas poliméricas son estructuras coloidales de copolímeros de bloque: los fragmentos hidrófobos forman el núcleo interno esférico, que encapsulan fármacos poco solubles en agua, mientras que los fragmentos hidrófilos forman la capa externa. 30

Se desarrolló una dispersión sólida a base de leche liofilizada para mejorar la solubilidad y permeabilidad del ritonavir. 31 El ritonavir se dispersó en una matriz de polímero amorfo y existía principalmente en un estado molecularmente disperso. 32 Esta formulación (relación de masa de fármaco: vehículo de 1: 4) mostró una mayor eficiencia de disolución (~ 55,26 ± 1,29%, lo que representa un aumento de 10 veces en comparación con el ritonavir puro). La investigación de permeación ex vivo indicó que el grado de permeabilidad de la formulación de ritonavir (33 ~ 75% p / p) fue ~ 1,5 ~ 3,7 veces mayor que el de ritonavir puro (~ 20%).

El uso de γ-ciclodextrina (una derivatización de ciclodextrina) resultó en un aumento de 87 veces en la solubilización de lopinavir. 33 La ciclodextrina es una clase de oligosacáridos cíclicos de α (1 → 4) glucopiranósidos, que tienen una superficie exterior hidrófila y una cavidad central considerablemente menos hidrófila que le permite formar complejos con moléculas de fármaco, mejorando así la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del fármaco. 34

El uso de nanosuspensión de ritonavir aumentó la velocidad de disolución de ritonavir. Los valores del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de la nanosuspensión de ritonavir fueron 1,40, 6,16 y 12,40 veces más altos, y los valores de concentración plasmática máxima (Cmax) fueron 1,90, 3,23 y 8,91 veces más altos que los del producto comercial, la mezcla física y el polvo grueso de ritonavir, respectivamente.35 Se pueden emplear nanosuspensiones que contengan tensioactivos o polímeros como estabilizadores para abordar los problemas de administración de fármacos36.

Preparación de un sistema de administración de fármacos auto-microemulsionantes (SMEDDS). Los comprimidos sólidos de SMEDDS (completamente disueltos en 60 min) mejoraron notablemente la velocidad de disolución del fármaco (30%), la Cmax (160,63%) y la biodisponibilidad oral (196,46%) en comparación con el ritonavir libre. 37 SMEDDS es un enfoque prometedor para administrar fármacos lipofílicos debido a sus características de autodispersión. Los pequeños tamaños de gota observados tras la dispersión han demostrado que la absorción del fármaco se benefició de la gran área interfacial. 38

Los estudios de permeabilidad de células Caco-2 mostraron que la permeabilidad del aciclovir aumenta de 30 a 40 veces en presencia de quitosano. 39 El quitosano es un heteropolisacárido binario no ramificado que consta de dos unidades de N-acetil-d-glucosamina y d-glucosamina, que pueden aumentar o acelerar la penetración del fármaco17,40.

Gelucire 44/14 (a una concentración de 0,05% o 0,1% p / v) es capaz de aumentar el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) en 6,47 veces y promover la biodisponibilidad ocular en 5,40 veces en comparación con la ribavirina libre. 41 Los gelucires son una serie de excipientes farmacéuticos anfifílicos que se utilizan ampliamente como potentes agentes de solubilización y potenciadores de la biodisponibilidad por vía oral y tópica.

El carboxilato de oseltamivir formó un profármaco de valilaminoácido a través de un enlazador de isopropilmetilendioxi. Este profármaco de oseltamivir tenía un valor de Papp 9 veces mayor en las células Caco-2 en comparación con el del fármaco original.42 Los profármacos de etanol y butanol de lamivudina aumentaron la permeabilidad 2 y 10 veces, respectivamente.43

Los AvD se convierten en principios activos o metabolitos con alta polaridad y alta solubilidad en agua, principalmente en el hígado y el intestino. La biotransformación de fase I implica la reacción de oxidación, reducción o hidrólisis del grupo funcional de moléculas del fármaco. La biotransformación de fase II (reacción de combinación) combina los grupos polares producidos por la fase I con componentes endógenos en el cuerpo a través de enlaces covalentes. 23,44 La combinación producida, que posee alta polaridad, es fácil de disolver en agua y descargar del cuerpo. El aclaramiento renal está controlado principalmente por proteínas de transporte de membrana y es una vía de eliminación importante para los agentes antivirales.

Las principales enzimas metabólicas de las AvD son las enzimas microsomales que existen en el hígado, pulmón, riñón, intestino delgado, placenta y piel, principalmente en células epiteliales intestinales y hepatocitos. El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) existe principalmente en el retículo endoplásmico liso y las mitocondrias de los hepatocitos y, en menor medida, en el epitelio del intestino delgado o en los túbulos proximales de los riñones. El CYP450 participa principalmente en las reacciones de fase I de las AVD. 45 Aproximadamente el 40-70% de todos los fármacos clínicos están sujetos a reacciones de glucuronidación metabolizadas por uridina difosfato-glucuronosil transferasas (UGT) en humanos. 46 UGT son una superfamilia de enzimas unidas a la membrana que catalizan la formación de un enlace químico entre un átomo nucleófilo de O, N, S o C y el ácido uridina-5'-difosfato-α-D-glucurónico (UDPGA) .47

Los NA-AvD entran en las células a través de transportadores de nucleósidos específicos de la membrana plasmática, como la familia de genes SLC22, SLC15, SLC28 y SLC29. 48 Después de entrar en las células, las NA-AvD son fosforiladas por la nucleósido quinasa celular para formar nucleósido monofosfato, difosfato y trifosfato. Los trifosfatos de nucleósidos son la forma activa de los NA-AvD, que actúan inhibiendo enzimas celulares o virales (como la polimerasa de ADN / ARN) .49 La mayoría de los NA-AvD se activan in vivo a través de la fosforilación 5 '. Los NA-AvD se someten a fosforilación (7/8, es decir, 7 de un total de 8), glucuronidación (1/8), oxidación (1/8) y reducción (1/8) (Tabla 2). Tabla 2 Vía metabólica principal de las AVD en hígado e intestino

Tabla 2 Vía metabólica principal de las AVD en hígado e intestino

Purina NA-AvDs: (1) Fosforilación. El adefovir con grupos hidroxilo se fosforiló al compuesto difosfato, que compite con la desoxiadenosina trifosfato quinasa por la incorporación de la transcriptasa inversa del VHB para ejercer su efecto antiviral. 55 Entecavir sufre fosforilación intracelular para formar metabolitos di y trifosfato por el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato y luego se incorpora a la ADN polimerasa del VHB para inhibir la replicación. 56 (2) Oxidación. El aciclovir con el grupo hidroxilo primario en la cadena lateral sufrió oxidación, lo que resultó en la formación de carboxi-aciclovir activo. 62

Pirimidina NA-AvDs: (1) Fosforilación. La zidovudina sufre fosforilación intracelular para formar compuestos monofosfato, difosfato y trifosfato activo por timidina, timidilato quinasa y nucleósido difosfato quinasa, respectivamente. 53 La lamivudina formó monofosfato, difosfato y 5'-trifosfato activo por desoxicitidina quinasa y nucleosideosfato por desoxicitidina quinasa, desoxilato quinasa y quinasa latocitidina quinasa, desoxilato quinasa y turninasaocytidina quinasa, desoxiinasa quinasa y desoxiinasa quinasa, desoxi- ) Glucuronidación. La zidovudina se sometió a glucuronidación por UGT2B7 para formar metabolitos inactivos excretados en la orina. 53 (3) Reducción. Se han aplicado CYP450 y CYP450 reductasa en la reducción de la fracción azido de zidovudina. Se ha demostrado que el metabolito 30-amino-3'-desoxitimidina de la zidovudina es aproximadamente de 5 a 7 veces más tóxico para las células progenitoras hematopoyéticas humanas53.

Otros NA-AvD: fosforilación. El favipiravir primero forma ribonucleósido 5'-monofosfato y luego forma ribonucleósido 5'-difosfato y 5'-trifosfato bajo la acción de guanina fosforribosiltransferasa. Además, el mononucleótido de nicotinamida adenililtransferasa formó otro metabolito activo, nicotinamida adenosina favipiravir. 52 Remdesivir se metaboliza a través de las siguientes 3 vías: formando nucleósido trifosfato por fosforilación, formando un metabolito de alanina por desfenilización y formando formas de nucleósido monofosfato por desibavirinación. 51 forma compuestos de 5'-fosforilación por catálisis de adenosina quinasa.63 Los metabolitos de ribavirina fosforilados han exhibido una amplia actividad antiviral.50

Los 8 NN-AvD completos investigados en este artículo se someten a oxidación (3/8), reducción (2/8), hidrólisis (1/8) y conjugación (1/8).

Oxidación: Lopinavir es catalizado principalmente por CYP3A para sufrir un metabolismo oxidativo. El sitio metabólico predominante fue el carbono-4 del resto de urea cíclica, con un metabolismo secundario posterior que se produjo en el resto del núcleo de difenilo. 58 El arbidol contiene sulfuro, que forma sulfinilarbidol por sulfoxidación. La oxidación fue catalizada por monooxigenasas que contienen flavina. 60 El ritonavir sufre varias oxidaciones, incluida la hidroxilación en el grupo isopropilo por CYP2D6 para formar el metabolito principal y la oxidación de los anillos de tiazol en el lado este y oeste de la molécula catalizada por CYP2J2.61 CYP3A4 fue la principal isoforma involucrada en el metabolismo del arbidol en el hígado y los intestinos.60

Reducción: La cloroquina se desalquiló rápidamente en destilcloroquina, bisdesetilcloroquina y 7-cloro-4-aminoquinolina farmacológicamente activas. Las principales enzimas metabólicas fueron dos isoformas principales, CYP3As y CYP2D6.57 El ritonavir sufrió desalquilación por CYP3A4 para formar metabolitos de desmetilación.61

Hidrólisis: el oseltamivir se metabolizó a GS4071, (3R, 4R, 5S) -3- (1-etilpropiloxi) -4-acetamido-5-aminociclohexeno-1-carboxilato (un inhibidor activo de la neuraminidasa) a través de la hidrólisis del éster. 59

Conjugación: Se conjugó arbidol con glucurónido y sulfato a través de grupos hidroxilo libres en el anillo de indol mediante UGT1A9.64 Los conjugados obtenidos fueron metabolitos principales en la orina humana.

Los AVD generalmente reducen la síntesis viral al interferir con el ciclo de síntesis del ARN viral (Figura 4). Entre los 14 AvD, 5 AvD son AvD de amplio espectro, 3 AvD son principalmente para VHB, 2 son principalmente para VIH, 2 son principalmente para CoV, 2 son principalmente para influenza y 1 es para VHS (Tabla 3). En particular, la mitad de las AVD mencionadas anteriormente, incluida la ribavirina, 65 remdesivir, 66 favipiravir, 67 cloroquina, 68 lopinavir, ritonavir69 y arbidol, 12 exhibieron eficacia potencial para el tratamiento con COVID-19. La ribavirina interfirió con la replicación de los virus de ADN y ARN y estimuló el brazo antiviral Th1 del sistema inmunológico para regular las células T. Además, se demostró que la ribavirina es eficaz para COVID-19 en varios ensayos clínicos.70 Recientemente, se descubrió que el remdesivir en forma de trifosfato compite con el ATP natural equivalente y causa la detención de la síntesis del ARN del SARS-CoV en una posición específica; por lo tanto, remdesivir podría resistir COVID-19. 71 El favipiravir fue eficaz para reducir la infección por SARS-CoV-2 in vitro. 12 El favipiravir detuvo la progresión de la enfermedad de COVID-19 al inhibir y eliminar el virus SARS-CoV-2 para lograr buenos resultados de tratamiento en pacientes con COVID-19. 72 La cloroquina era un fármaco potencial para COVID-19, ya que alteraba la diafonía de las moléculas del SARS-CoV-2 con las células diana debido a que la capacidad de inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) interfería con el procesamiento proteolítico de la proteína M y alteraba montaje y brotación del virión. 73 Tanto lopinavir como ritonavir se unen bien a la proteasa similar al SARS-CoV 3C. 74 La combinación de lopinavir y ritonavir representa un tratamiento potencial para COVID-19. Arbidol actuó eficazmente contra el estudio in vivo e in vitro del SARS-CoV-2. 75 Tabla 3 Actividades farmacológicas de las AvD Figura 4 Los mecanismos antivirales de las AvD incluyen la inhibición de la transcripción inversa, la inhibición de la integración y la interferencia de la maduración. Los NRTI se refieren a la transcriptasa inversa de nucleósidos. (1) - (6), (9), (10) pertenecen a medicamentos antivirales análogos de nucleósidos (NA-AvD) escritos en color; (7), (8), (11) - (16) pertenecen a medicamentos antivirales no análogos de nucleósidos (NN-AvD) escritos en color.

Tabla 3 Actividades farmacológicas de las EVA

Figura 4 Los mecanismos antivirales de las AvD incluyen la inhibición de la transcripción inversa, la inhibición de la integración y la interferencia de maduración. Los NRTI se refieren a la transcriptasa inversa de nucleósidos. (1) - (6), (9), (10) pertenecen a medicamentos antivirales análogos de nucleósidos (NA-AvD) escritos en color; (7), (8), (11) - (16) pertenecen a medicamentos antivirales no análogos de nucleósidos (NN-AvD) escritos en color.

(1) Cinco AvD exhibieron efectos antivirales de amplio espectro. Tres NA-AvD (ribavirina, 99 remdesivir100 y favipiravir101) son inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN. NN-AvD cloroquina69 inhibió la fosforilación de MAPK en células THP-1 (una leucemia monocítica humana), así como caspasa-1, y luego bloqueó el ciclo de replicación del virus. 102 El arbidol NN-AvD103 tenía actividad de amplio espectro, ya que interactuaba con ambas membranas y con proteínas virales / celulares104.

(2) Tres AvD exhibieron efectos anti-VHB. Tres NA-AvD (lamivudina, 85 adefovir, 86 entecavir87) inhibieron eficazmente la replicación del virus del VHB. La lamivudina también redujo la carga viral y revirtió la fibrosis, y entecavir también fue un inhibidor altamente selectivo de la ADN polimerasa del VHB. 105

(3) Dos AvD exhibieron efectos anti-VIH. Dos NA-AvD (zidovudina106 y lamivudina107 son inhibidores de las enzimas transcriptasa inversa. La zidovudina también inhibió la replicación viral al interferir con el alargamiento de la cadena del ADN viral.108 Lamivudina también ejerció efectos antivirales al actuar como un terminador de la cadena del ADN.107

(4) Dos AvD exhibieron efectos anti-CoV. Se combinaron dos NN-AvD (lopinavir109 y ritonavir82) para tratar las infecciones por coronavirus. Lopinavir era un inhibidor de proteasa que principalmente inhibía la proteasa de tipo 3C del virus CoV y modulaba la apoptosis en células humanas. 110 Mientras que ritonavir inhibió el metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A y, por lo tanto, potenció el nivel sérico de lopinavir. 111

(5) Dos AvD exhibieron efectos anti-influenza. Dos NN-AvD contenían oseltamivir112 y peramivir96). El primero se dirigió principalmente a una glicoproteína neuraminidasa en la superficie del virus de la influenza. 113 El peramivir es un inhibidor análogo de nucleósidos eficaz para tratar la influenza. 96

(6) 1 Los AvD exhibieron efectos anti-HSV. NA-AvD aciclovir88 fue activado por timidina quinasa viral y luego di- y trifosforilado por quinasas celulares. Las formas activas trifosforiladas de aciclovir interfirieron específicamente con la ADN polimerasa viral y provocaron la terminación de la cadena. 88

La metabolización in vivo de las AvD tuvo una gran influencia en los procesos de replicación viral y la función farmacológica.

(1) Generación de metabolitos activos. Ocho AvD inactivos o de baja actividad se transformaron en formas activas o de alta actividad a través del metabolismo en el cuerpo.

Normalmente, los NA-AvD son profármacos que deben convertirse en metabolitos de nucleótidos trifosfato para ejercer actividad antiviral. La ribavirina se fosforiló para formar monofosfato por adenosina quinasa y trifosfato por nucleósido mono y difosfato quinasas. 114 El metabolito trifosfato de remdesivir aumentó notablemente el valor del tiempo de semivida plasmática (t1 / 2) (14 h frente a 0,39 h para remdesivir) y la actividad antiviral (> 40 veces) en comparación con el fármaco libre115. influenza, mientras que su metabolito activo (favipiravir trifosfato) inhibió fuertemente la ARN polimerasa del virus de influenza. 116 La zidovudina se fosforiló en el sitio intracelular y el trifosfato de zidovudina fue el inhibidor de la actividad de la transcriptasa inversa necesaria para la replicación viral. 117 Lamivudina se fosforiló a trifosfato de lamivudina, que pudo inhibir la transcriptasa inversa viral y terminar la extensión de la cadena del ADN proviral debido a la falta del grupo 3'-hidroxilo requerido para la replicación del ácido nucleico. 118 El trifosfato formado por entecavir dentro de las células inhibió la replicación del virus de la hepatitis B119.

En el caso de los NN-AvD, la destilcloroquina fue un metabolito activo de la cloroquina. Tanto la cloroquina como su metabolito actuaron contra el virus del Zika en concentraciones bajas (es decir, a nivel micromolar) .120 El oseltamivir se convirtió en carboxilato de oseltamivir (un potente inhibidor de la neuraminidasa) .121 Los metabolitos activos de arbidol, sulfinilarbidol y sulfonilarbidol aumentaron el t1 / 2 valores (25 h, 26 h versus 15,7 h para arbidol) y valores de tiempo pico (Tmax) (13 h, 19 h versus 1,38 h), respectivamente122.

(2) Generación de metabolitos inactivos / poco activos. La zidovudina se metabolizó rápidamente a la forma inactiva glucurónido con un valor t1 / 2 de 1 h.123 Lopinavir fue mediado principalmente por las enzimas CYP3A y produjo metabolitos que eran menos potentes como inhibidores de la proteasa.124

(3) Generación de metabolitos tóxicos. El metabolito de la zidovudina (30-amino-3'-desoxitimidina) fue aproximadamente de 5 a 7 veces más tóxico para las células progenitoras hematopoyéticas humanas.53

La mayoría de las AVD tenían poca solubilidad / permeabilidad y baja biodisponibilidad oral. Los sistemas de administración de fármacos apropiados podrían superar las deficiencias de las AvD y mejorar la actividad farmacológica.

(1) Preparación de nanovehículos para disminuir los efectos secundarios de los AVD. La ribavirina provocó anemia hemolítica debido a la acumulación dentro de los glóbulos rojos. Las nanopartículas de poli (adipato de glicerol) (NP) administraron ribavirina al hígado objetivo y posteriormente disminuyeron la tasa de absorción de glóbulos rojos, lo que superó los efectos secundarios de la ribavirina (anemia hemolítica causada por ribavirina debido a su acumulación dentro de los glóbulos rojos) .125 La lamivudina tiene baja biodisponibilidad en el cerebro (0,05 a 1,14%) y no puede matar los virus por completo. Los NP poliméricos manosilados mejoraron la biodisponibilidad cerebral y dirigieron los receptores de manosa en la superficie de los macrófagos para mejorar el resultado terapéutico y reducir la toxicidad. 126 El oseltamivir cargado en la superficie de las NP de selenio mejoró la actividad antiviral y aumentó la viabilidad de las células infectadas con un virus al 83,2% .127

(2) Preparación de nanoportadores para extender el intervalo de dosis de AvD. La zidovudina tenía una biodisponibilidad baja y un valor t1 / 2 biológico que conducía a una anemia dependiente de la dosis y al metabolismo de primer paso. Se utilizaron NP de alginato funcionalizadas con amida para encapsular zidovudina para lograr una liberación lenta y sostenida del fármaco.123

(3) Otros sistemas de administración para mejorar la actividad farmacológica de las AvD. Se cargó aciclovir en partículas de carbón activado. Las estructuras de carbono altamente porosas atraparon viriones, bloquearon la infección y, por lo tanto, mejoraron la eficacia con aciclovir. 128 La ribavirina se acopló a portadores macromoleculares y se administró el fármaco al hígado del sitio objetivo, lo que puede reducir las complicaciones sistémicas. Los conjugados de hemoglobina-ribavirina tuvieron una mayor actividad antiviral tanto en los hepatocitos aislados como en los macrófagos, y redujeron significativamente la replicación viral a 1 μM, mientras que la ribavirina libre fue ineficaz a la misma concentración. 129

La mayoría de los AvD pertenecen a los tipos BCS II, III o IV con baja solubilidad / permeabilidad. Por lo tanto, sus valores de AUC, Cmax, tmax, t1 / 2 o tiempo medio de retención (MRT) son bajos (Tabla 4). Estos comportamientos farmacocinéticos adversos a menudo son desfavorables para la acción farmacológica de las AVD. La biodisponibilidad del adefovir administrado por vía oral fue del 1% en monos y del 8-11% en ratas. La baja biodisponibilidad se atribuyó principalmente a la baja permeabilidad pasiva a través de la membrana intestinal. 130 Es fundamental aplicar sistemas de administración de fármacos adecuados para mejorar la biodisponibilidad y potenciar los efectos farmacológicos de las EVA. Tabla 4 Principales propiedades farmacocinéticas de las AVD por vía oral

Tabla 4 Principales propiedades farmacocinéticas de las AVD por vía oral

Los polímeros de coordinación a nanoescala basados ​​en hierro-catecol con funcionalización del ligando antirretroviral sirvieron como una estrategia prometedora para la mejora de la biodisponibilidad de la zidovudina. Estos polímeros ofrecieron una liberación prolongada del fármaco y una estabilidad coloidal mejorada, así como una captación celular mejorada (es decir, un aumento de hasta 50 veces) .144

Los proliposomas aumentaron el MRT de adefovir dipivoxil en el hígado en aproximadamente 3 veces en comparación con la suspensión de adefovir. 145

Los NP de ligando de poli (ácido láctico) -poli (etilenglicol) se dirigieron al transportador intestinal PepT1 y aumentaron la permeabilidad en 2,7 veces en comparación con el aciclovir libre. 146

Los NP de sílice mesoporosa modificados superficialmente miméticos de triglicéridos aumentaron los valores de AUC, Cmax y MRT de lopinavir en 9,65, 3,87 y 2,70 veces, respectivamente. Los NP mejoraron la escasa solubilidad y evitaron el metabolismo de primer paso del lopinavir oral para lograr una alta biodisponibilidad oral sin efectos secundarios. 147 Los NP de proteína bioadhesiva cargados con lopinavir aumentaron la biodisponibilidad oral en 4 y 1,5 veces en comparación con la suspensión de lopinavir libre y las formulaciones de lopinavir / ritonavir, respectivamente.140 Los NP de poli (ácido láctico-co-glicólico) aumentaron la permeabilidad y biodisponibilidad de lopinavir en 3,04 y 13,9 veces en ratas. 139 El lopinavir en los NP de pululano modificados hidrofóbicamente se metabolizó en menor grado en el intestino. Los NP aumentaron al doble la biodisponibilidad. 148

Los profármacos suelen ofrecer una estrategia versátil para superar los defectos de los fármacos antivirales. La estrategia de profármacos mejoró las propiedades farmacocinéticas, la eficacia y el perfil de seguridad de muchos fármacos viables. 149 Las estrategias de profármacos eficaces incluyen profármacos de éster, profármacos de administración dirigida, profármacos macromoleculares y conjugados de nucleósidos. 16 El profármaco de zidovudina (el éster conjugado de zidovudina con ácido ursodesoxicólico) se infiltró de manera considerablemente más eficiente y permaneció en los macrófagos murinos más tiempo que el fármaco original. Los MRT para zidovudina y su profármaco fueron de 6,5 min y 19,6 min, respectivamente. 150 profármacos de éster de entecavir prolongaron el período terapéutico. Después de la inyección subcutánea del profármaco de entecavir en perros beagle, la concentración plasmática del fármaco se prolongó notablemente (T1 / 2 es 129,3 h) con una concentración plasmática máxima más baja (Cmax es 4,7 ng / ml) en comparación con entecavir (administración oral, T1 / 2). es 4.09 hy Cmax es 15.4 ng / mL) .136 El profármaco de cloroquina hidroxicloroquina tuvo una mayor acumulación en las células y una vida media de eliminación más prolongada, lo que resultó en un mayor efecto contra la infección por SARS-CoV-2.151

La vía de administración principal actual para las EVA es la administración oral, que tiene las ventajas de conveniencia, seguridad y rentabilidad. Sin embargo, la biodisponibilidad oral de la mayoría de los AvD no fue satisfactoria debido a su escasa solubilidad y permeabilidad. Por tanto, era muy importante elegir la vía de administración adecuada152 de acuerdo con las necesidades de tratamiento y la evaluación de la seguridad para maximizar la eficacia de las EVA (tabla 5). Tabla 5 Principales propiedades farmacocinéticas de los AVD mediante administración intravenosa

Tabla 5 Principales propiedades farmacocinéticas de los AVD mediante administración intravenosa

El aerosol nasal de ribavirina que consta de partículas de excipiente secadas por atomización fue adecuado para la deposición nasal. Este método proporcionó una adhesión efectiva a la mucosa y una mejora de la penetración. Los resultados in vivo confirmaron que la tasa de aglutinación era casi 6 veces mayor que la de la administración intravenosa convencional, lo que sugiere que la preparación tiene el potencial de administrar un antivírico altamente dirigido al cerebro desde la nariz hasta el cerebro. 160 La suspensión de adefovir después de la administración intravenosa aumentó el AUC 5,45 veces en comparación con la administración oral. 135 Después de la inyección subcutánea de entecavir en perros beagle, la Cmáx (4,70 ng / ml) se prolongó y el valor de t1 / 2 se alargó (129,30 h) en comparación con la administración oral (15,40 ng / ml, 4,1 h) 136.

Después de la administración intravenosa de solución de aciclovir, hubo una Cmax 90 veces mayor (~ 26,23 μg / ml) y una Tmax considerablemente más corta (~ 8,00 min) en comparación con la de la suspensión de aciclovir por administración oral (la Cmáx fue de ~ 0,29 μg / ml y la Tmax fue ~ 26,00 min) .137 Después de la administración intravenosa de solución de oseltamivir92 o solución de peramivir, 141 hubo aumentos de AUC de 1,50 y 2,26 veces en comparación con la administración oral.

Como principal recurso en el esfuerzo por tratar los virus, los AVD tienen ventajas tales como un uso conveniente, dosis precisas, objetivos claros y una fuerte eficacia antiviral. Sin embargo, la solubilidad / permeabilidad insuficiente de los AvD (la mayoría pertenecen a BCS II y III) tiene un gran impacto en su absorción oral y da como resultado una menor biodisponibilidad oral y requiere múltiples medicamentos. Una mejor comprensión del metabolismo in vivo y el proceso farmacocinético de las AVD puede ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas formulaciones para superar estos problemas. En esta revisión, investigamos las reacciones metabólicas basadas en la estructura de las AVD principalmente en el hígado y el intestino. La fosforilación (una reacción de conjugación) es la reacción más común de NA-AvD; También se producen otras reacciones, como oxidación y reducción, pero no se produce hidrólisis. Para los NN-AvD, además de las reacciones de oxidación, reducción y conjugación, también se produce hidrólisis. Los sistemas enzimáticos (CYP y fosfoquinasa) son producidos principalmente por células epiteliales. La mayoría de las AVD se activan y una pequeña cantidad se inactiva o mantiene la actividad a través de reacciones metabólicas. La actividad farmacológica y la farmacocinética de las AvD se mejoran mediante la carga en sistemas de administración adecuados con nanotecnología, estrategia de profármacos y consideración de la vía de administración. Los mecanismos de acción de las AvD generalmente son inhibir las enzimas clave (como la ARN polimerasa dependiente de ARN, la transcriptasa inversa y la transcriptasa inversa de nucleósidos) de la síntesis de virus y, en consecuencia, bloquear la síntesis viral.

En particular, algunos AVD (como ribavirina, remdesivir, favipiravir, cloroquina, lopinavir y ritonavir) exhiben potencial como tratamientos para COVID-19. Se ha aprobado la comercialización de varios medicamentos antivirales nuevos, como tabletas de bictegravir sódico, emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato (Biktarvy®, un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos); Las tabletas de baloxavir marboxil (Xofluza®, un inhibidor de la endonucleasa ácida de la polimerasa) y las inyecciones de letermovir (Prevymis®, inhibidor de la terminasa viral) se han desarrollado rápidamente, y varios medicamentos antivirales que se están sometiendo a ensayos clínicos también pueden contribuir al manejo global de las infecciones antivirales (tales como como albuvirtida y elsulfavirina). Además, el cóctel de anticuerpos REGN-COV2 de Regeneron y el LY-CoV555 de Eli Lilly se están utilizando en el tratamiento del presidente de los EE. UU., Y sus ensayos clínicos han demostrado que los medicamentos tienen eficacia anti-COVID-19. En el futuro, se espera que los nuevos fármacos antivirales en sistemas de administración adecuados funcionen mejor que los antiguos.

AvD, fármaco antivírico; BCS, sistema de clasificación biofarmacéutica; COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019; CYP450, sistema enzimático del citocromo P450; dATP, trifosfato de desoxiadenosina; D0, número de dosis; log P, coeficiente de reparto aceite-agua; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos p38; MERS, síndrome respiratorio de Oriente Medio; NA-AvD, análogo de nucleósido de fármaco antivírico; NN-AvD, análogo no nucleósido de fármaco antivírico; NP, nanopartícula; SARS, síndrome respiratorio agudo severo; SMEDDS, sistema semisólido de administración de fármacos auto-microemulsificantes; Papp, coeficiente de permeabilidad aparente; P-gp, P-glicoproteína; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; Tmax, hora pico; t1 / 2, tiempo de semivida plasmática; UDPGA, ácido uridina-5'-difosfato-α-D-glucurónico; UGT, uridina difosfato-glucuronosil transferasa; OMS, organización mundial de la salud.

Esta investigación cuenta con el apoyo parcial de subvenciones de la Asociación de Ciencia y Tecnología de Chongqing (2020-11), el Comité de Ciencia y Tecnología de Chongqing (cstc2015jcyjBX0027, cstc2017shmsA130028) y el Comité de Educación de Chongqing (CYS20212, CY160406).

Daojun Pu es un empleado de Southwest Pharmaceutical Limited Company. Los autores declaran no tener ningún otro conflicto de intereses potencial para este trabajo y ningún apoyo financiero.

1. Wu F, Zhao S, Yu B y col. Un nuevo coronavirus asociado con enfermedades respiratorias humanas en China. Naturaleza. 2020; 579: 265–269. doi: 10.1021 / acs.biochem.0c00160

2. Enfermedades Infecciosas de The Lancet. Covid-19, ¿una pandemia o no? Lancet Infect Dis. 2020; 20 (4): 383.

3. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Inducción de citocinas proinflamatorias (il-1 e il-6) e inflamación pulmonar por coronavirus-19 (covi-19 o sars-cov-2): estrategias antiinflamatorias. Agentes Homeost de J Biol Regul. 2020; 34: 327–331.

4. Conti P, Caraffa A, Gallenga CE, et al. Il-1 induce tróboxano-a2 (txa2) en el covid-19 provocando inflamación y microtrombos: efecto inhibidor del antagonista del receptor il-1 (il-1ra). Agentes Homeost de J Biol Regul. 2020; 34: 1623-1627.

5. Kritas SK, Ronconi G, Caraffa A, Gallenga CE, Ross R, Conti P. Los mastocitos contribuyen a la inflamación inducida por coronavirus: nueva estrategia antiinflamatoria. Agentes Homeost de J Biol Regul. 2020; 34: 9-14.

6. Sun J, He WT, Wang L y col. Covid-19: epidemiología, evolución y perspectivas transversales. Tendencias Mol Med. 2020; 26: 483–495. doi: 10.1016 / j.molmed.2020.02.008

7. Vellingiri B, Jayaramayya K, Iyer M, et al. Covid-19: una cura prometedora para el pánico global. Sci Total Environ. 2020; 725: 138277. doi: 10.1016 / j.scitotenv.2020.138277

8. Pastorino G, Cornara L, Soares S, Rodrigues F, Oliveira M. Regaliz (glycyrrhiza glabra): una revisión fitoquímica y farmacológica. Phytother Res. 2018; 32: 2323–2339. doi: 10.1002 / ptr.6178

9. Oo A, Teoh BT, Sam SS, Bakar SA, Zandi K. Baicalein y baicalin como inhibidores del virus del zika. Arch Virol. 2019; 164: 585–593. doi: 10.1007 / s00705-018-4083-4

10. Huh J, Song JH, Kim SR y col. Dímeros de lignanos de las raíces de forsythia viridissima y sus efectos antivirales. J Nat Prod. 2019; 82: 232-238. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.8b00590

11. Zhao J, Li Y, He D, et al. Medicamento natural contra el cáncer oral en pequeños nanosomas de etanol recubiertos con un polisacárido alcalino natural. Interfaces ACS Appl Mater. 2020; 12: 16159-16167. doi: 10.1021 / acsami.0c02788

12. Wang M, Cao R, Zhang L y col. El remdesivir y la cloroquina inhiben eficazmente in vitro el nuevo coronavirus (2019-ncov) de reciente aparición. Cell Res. 2020; 30: 269-271. doi: 10.1038 / s41422-020-0282-0

13. Zhang ZJ, Morris-Natschke SL, Cheng YY, Lee KH, Li RT. Desarrollo de agentes anti-influenza a partir de productos naturales. Med Res Rev.2020; 40: 2290–2338. doi: 10.1002 / med.21707

14. Visser LJ, Aloise C, Swatek KN, et al. La disección de distintas actividades proteolíticas de fmdv lpro implica la escisión y degradación de las proteínas de señalización de rlr, no su actividad deisgylasa / dub, en el tipo y la supresión de interferón. PLoS Pathog. 2020; 16: e1008702. doi: 10.1371 / journal.ppat.1008702

15. Tiwari V, Beer JC, Sankaranarayanan NV, Swanson-Mungerson M, Desai UR. Descubriendo terapias de moléculas pequeñas contra sars-cov-2. Drug Discov Today. 2020; 25: 1535-1544. doi: 10.1016 / j.drudis.2020.06.017

16. Sinokrot H, Smerat T, Najjar A, Karaman R. Estrategias avanzadas de profármacos en agentes antivirales nucleósidos y no nucleósidos: una revisión de los últimos cinco años. Moléculas. 2017; 22: 1736.

17. Gu J, Huang Y, Yan Z y col. Nanovesículas con estructura de membrana biomimética que llevan una enzima supramolecular para curar el cáncer de pulmón. Interfaces ACS Appl Mater. 2020; 12: 31112–31123. doi: 10.1021 / acsami.0c06207

18. Yang L, Zhang Y, Xie J y col. Nanovesículas / microconjuntos lipídicos envueltos en polisacáridos biomiméticos para mejorar la actividad enzimática y prolongar el tiempo de acción para el tratamiento de la hiperuricemia. Nanoescala. 2020; 12: 15222-15235. doi: 10.1039 / D0NR02651D

19. Goodarzi N, Barazesh Morgani A, Abrahamsson B y col. Monografías de exención biológica para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: ribavirina. J Pharm Sci. 2016; 105: 1362-1369. doi: 10.1016 / j.xphs.2016.01.017

20. Widmer N, Meylan P, Ivanyuk A, Aouri M, Decosterd LA, Buclin T. Oseltamivir en influenza estacional, aviar h5n1 y pandemia 2009 a / h1n1: características farmacocinéticas y farmacodinámicas. Clin Pharmacokinet. 2010; 49: 741–765. doi: 10.2165 / 11534730-000000000-00000

21. Aungst BJ, Nguyen NH, Bulgarelli JP, Oates-Lenz K. La influencia de los aditivos del donante y del reservorio en la permeabilidad del caco-2 y el transporte secretor de los inhibidores de la proteasa del vih y otros compuestos lipofílicos. Pharm Res. 2000; 17: 1175-1180. doi: 10.1023 / A: 1026402410783

22. Li X, Wang X, Jiang Q, Chi F, Liu Q, Zhang T. La entrega de arbidol por ingeniería de sal: síntesis, propiedades fisicoquímicas y farmacocinética. Drug Dev Ind Pharm. 2016; 43: 151-159. doi: 10.1080 / 03639045.2016.1225755

23. Yang J, Li K, He D, et al. Hacia una mejor comprensión de las características metabólicas y farmacocinéticas de los medicamentos naturales de baja solubilidad y baja permeabilidad. Drug Metab Rev. 2020; 52: 19–43. doi: 10.1080 / 03602532.2020.1714646

24. Seley-Radtke KL, Yates MK. La evolución de los antivirales análogos de nucleósidos: una revisión para químicos y no químicos. Parte 1: modificaciones estructurales tempranas del andamio de nucleósidos. Antiviral Res. 2018; 154: 66–86.

25. Volpe DA. Avances en los ensayos de permeabilidad basados ​​en células para detectar fármacos para la absorción intestinal. Opinión del experto Drug Discov. 2020; 15: 539–549. doi: 10.1080 / 17460441.2020.1735347

26. Babadi D, Dadashzadeh S, Osouli M, Daryabari MS, Haeri A. Estrategias de nanoformulación para mejorar la permeabilidad intestinal de los fármacos: una mirada más precisa a los métodos de evaluación de la permeabilidad y los cambios en las propiedades farmacocinéticas. J Control de liberación. 2020; 321: 669–709. doi: 10.1016 / j.jconrel.2020.02.041

27. Zi P, Zhang C, Ju C y col. Estudio de mejora de la solubilidad y biodisponibilidad de la dispersión sólida de lopinavir en matriz con un tensioactivo polimérico - soluplus. Eur J Pharm Sci. 2019; 134: 233–245. doi: 10.1016 / j.ejps.2019.04.022

28. Ahire E, Thakkar S, Darshanwad M, Misra M. Nanosuspensiones parenterales: una breve revisión de la mejora de la solubilidad a aplicaciones más novedosas y específicas. Acta Pharm Sin B. 2018; 8: 733–755. doi: 10.1016 / j.apsb.2018.07.011

29. Varela-García A, Concheiro A, Álvarez-Lorenzo C. Micelas de Soluplus para administración ocular de aciclovir: formulación y permeabilidad de la córnea y la esclerótica. Int J Pharm. 2018; 552: 39–47. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2018.09.053

30. Lembo D, Donalisio M, Civra A, Argenziano M, Cavalli R. Formulaciones de nanomedicina para la administración de medicamentos antivirales: una solución prometedora para el tratamiento de infecciones virales. Opinión del experto Drug Deliv. 2018; 15: 93-114. doi: 10.1080 / 17425247.2017.1360863

31. Dhore PW, Dave VS, Saoji SD, Bobde YS, Mack C, Raut NA. Mejora de la solubilidad acuosa y la permeabilidad de un fármaco poco soluble en agua ritonavir mediante dispersiones sólidas a base de leche liofilizada. Pharm Dev Technol. 2016; 22: 90-102. doi: 10.1080 / 10837450.2016.1193193

32. Huang Y, Dai WG. Aspectos fundamentales de la tecnología de dispersión sólida para fármacos poco solubles. Acta Pharm Sin B. 2014; 4: 18-25. doi: 10.1016 / j.apsb.2013.11.001

33. Adeoye O, Conceicao J, Serra PA, et al. Solubilización de ciclodextrina y complejación del fármaco antirretroviral lopinavir: predicción in silico; efectos de derivatización, relación molar y método de preparación. Carbohydr Polym. 2020; 227: 115287. doi: 10.1016 / j.carbpol.2019.115287

34. Conceicao J, Adeoye O, Cabral-Marques HM, Lobo JMS. Ciclodextrinas como excipientes en formulaciones de tabletas. Drug Discov Today. 2018; 23: 1274-1284. doi: 10.1016 / j.drudis.2018.04.009

35. Karakucuk A, Teksin ZS, Eroglu H, Celebi N. Evaluación de la biodisponibilidad oral mejorada de la nanosuspensión de ritonavir. Eur J Pharm Sci. 2019; 131: 153-158. doi: 10.1016 / j.ejps.2019.02.028

36. Jacob S, Nair AB, Shah J. Papel emergente de las nanosuspensiones en los sistemas de administración de fármacos. Biomater Res. 2020; 24: 3. doi: 10.1186 / s40824-020-0184-8

37. Deshmukh A, Kulkarni S. Sólido sistema de administración de fármacos auto-microemulsificantes de ritonavir. Drug Dev Ind Pharm. 2014; 40: 477–487. doi: 10.3109 / 03639045.2013.768632

38. Vithani K, Jannin V, Pouton CW, Boyd BJ. Aspectos coloidales de la dispersión y digestión de formulaciones autodispersas a base de lípidos para fármacos poco solubles en agua. Adv Drug Deliv Rev.2019; 142: 16–34. doi: 10.1016 / j.addr.2019.01.008

39. Kubbinga M, Augustijns P, García MA, et al. El efecto del quitosano sobre la bioaccesibilidad y la permeabilidad intestinal del aciclovir. Eur J Pharm Biopharm. 2019; 136: 147-155. doi: 10.1016 / j.ejpb.2019.01.021

40. Wan S, He D, Yuan Y, Yan Z, Zhang X, Zhang J. Nanovesículas lipídicas modificadas con quitosano para la entrega sistémica eficiente de l-asparaginasa. Coloides Surf B Biointerfaces. 2016; 143: 278-284. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2016.03.046

41. Liu R, Liu Z, Zhang C, Zhang B. Gelucire44 / 14 como un nuevo potenciador de la absorción para fármacos con diferentes hidrofilicidades: mejora in vitro e in vivo de la permeación transcorneal. J Pharm Sci. 2011; 100: 3186–3195. doi: 10.1002 / jps.22540

42. Incecayir T, Sun J, Tsume Y, et al. Captación de profármacos mediada por portadores para mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos polares: una aplicación a un análogo de oseltamivir. J Pharm Sci. 2016; 105: 925–934. doi: 10.1016 / j.xphs.2015.11.036

43. Gualdesi MS, Brinon MC, Quevedo MA. Permeabilidad intestinal de lamivudina (3tc) y dos nuevos profármacos 3tc. Análisis experimentales y teóricos. Eur J Pharm Sci. 2012; 47: 965–978. doi: 10.1016 / j.ejps.2012.10.002

44. Zhou Y, Zhang M, He D y col. Enzmosomas alcalinos uricasa con mayor estabilidad y efectos anti-hiperuricemia inducidos por cambios microambientales favorables. Sci Rep. 2016; 6: 20136. doi: 10.1038 / srep20136

45. Almazroo OA, Miah MK, Venkataramanan R. Metabolismo de las drogas en el hígado. Clin Liver Dis. 2017; 21: 1–20. doi: 10.1016 / j.cld.2016.08.001

46. ​​Zhao J, Liu S, Hu X, et al. Entrega mejorada de alcaloides naturales al cáncer de pulmón a través de nanosistemas emulsivos a base de aceite leñoso. Drug Deliv. 2018; 25: 1426-1437. doi: 10.1080 / 10717544.2018.1474970

47. Afsar NA, Bruckmueller H, Werk AN, Nisar MK, Ahmad HR, Cascorbi I. Implicaciones de la variación genética de las enzimas metabolizadoras de fármacos comunes y los transportadores abc entre la población paquistaní. Sci Rep. 2019; 9: 7323. doi: 10.1038 / s41598-019-43736-z

48. van Nuland M, Rosing H, Huitema ADR, Beijnen JH. Valor predictivo de la farmacocinética de microdosis. Clin Pharmacokinet. 2019; 58: 1221-1236. doi: 10.1007 / s40262-019-00769-x

49. Eyer L, Nencka R, de Clercq E, Seley-Radtke K, Ruzek D. Análogos de nucleósidos como una fuente rica de agentes antivirales activos contra flavivirus transmitidos por artrópodos. Antivir Chem Chemother. 2018; 26: 2040206618761299. doi: 10.1177 / 2040206618761299

50. Urtishak KA, Wang LS, Culjkovic-Kraljacic B, et al. Dirigirse a la señalización eif4e con ribavirina en la leucemia linfoblástica aguda infantil. Oncogén. 2019; 38: 2241–2262. doi: 10.1038 / s41388-018-0567-7

51. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Eficacia terapéutica de la molécula pequeña gs-5734 contra el virus del ébola en monos rhesus. Naturaleza. 2016; 531: 381–385. doi: 10.1038 / nature17180

52. Huchting J, Vanderlinden E, Van Berwaer R, Meier C, Naesens L. Activación dependiente de la línea celular y actividad antiviral de t-1105, el análogo no fluorado de t-705 (favipiravir). Antiviral Res. 2019; 167: 1–5. doi: 10.1016 / j.antiviral.2019.04.002

53. Ghodke Y, Anderson PL, Sangkuhl K, Lamba J, Altman RB, Klein TE. Resumen de pharmgkb. Genómica de Pharmacogenet. 2012; 22: 891–894. doi: 10.1097 / FPC.0b013e32835879a8

54. Halling Folkmar Andersen A, Tolstrup M. El potencial de la nanoterapia sintética dirigida al tejido de acción prolongada para administrar la terapia antiviral contra la infección por vih. Virus. 2020; 12: 412. doi: 10.3390 / v12040412

55. Ray AS, Vela JE, Olson L, Fridland A. Metabolismo eficaz y vida media intracelular prolongada del agente antihepatitis b adefovir en células hepáticas. Biochem Pharmacol. 2004; 68: 1825–1831. doi: 10.1016 / j.bcp.2004.07.010

56. Murata K, Tsukuda S, Suizu F y col. Mecanismo inmunomodulador de los fosfatos de nucleósidos acíclicos en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis b. Hepatología. 2020; 71: 1533-1545. doi: 10.1002 / hep.30956

57. Smit C, Peeters MYM, van den Anker JN, Knibbe CAJ. Cloroquina para sars-cov-2: implicaciones de sus propiedades farmacocinéticas y de seguridad únicas. Clin Pharmacokinet. 2020; 59: 659–669. doi: 10.1007 / s40262-020-00891-1

58. Kraft JC, McConnachie LA, Koehn J y col. Los modelos farmacocinéticos basados ​​en mecanismos (mbpk) describen la compleja cinética plasmática de tres antirretrovirales administrados por una formulación de nanopartículas de combinación de fármacos anti-vih de acción prolongada. J Control de liberación. 2018; 275: 229–241. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.02.003

59. Hu Y, Chen B, Lei Z y col. Síntesis y evaluación biológica de análogos de nh2-sulfonil oseltamivir como inhibidores de la neuraminidasa de influenza. Moléculas. 2019; 24: 2176. doi: 10.3390 / moleculas24112176

60. Hulseberg CE, Fénéant L, Szymańska-de Wijs KM, et al. Arbidol y otros fármacos de bajo peso molecular que inhiben los virus lassa y ébola. J Virol. 2019; 93. doi: 10.1128 / JVI.02185-18

61. Kaspera R, Kirby BJ, Sahele T, et al. Investigar la contribución de cyp2j2 al metabolismo de ritonavir in vitro e in vivo. Biochem Pharmacol. 2014; 91: 109-118. doi: 10.1016 / j.bcp.2014.06.020

62. Prasse C, Wagner M, Schulz R, Ternes TA. Oxidación del fármaco antiviral aciclovir y su producto de biodegradación carboxi-aciclovir con ozono: cinética e identificación de productos de oxidación. Environ Sci Technol. 2012; 46: 2169–2178. doi: 10.1021 / es203712z

63. Nayar U, Sadek J, Reichel J, et al. Identificación de un análogo de nucleósido activo contra las neoplasias malignas de células plasmáticas que expresan adenosina quinasa. J Clin Invest. 2017; 127: 2066–2080. doi: 10.1172 / JCI83936

64. Fang -ZZ, Tosh DK, Tanaka N, et al. Mapeo metabólico del agonista del receptor de adenosina a3 mrs5980. Biochem Pharmacol. 2015; 97: 215-223. doi: 10.1016 / j.bcp.2015.07.007

65. Hung IF-N, Lung KC, Tso EY-K, et al. Triple combinación de interferón beta-1b, lopinavir - ritonavir y ribavirina en el tratamiento de pacientes ingresados ​​en el hospital con covid-19: un ensayo de fase 2, aleatorizado, abierto. Lanceta. 2020; 395: 1695-1704. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31042-4

66. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Uso compasivo de remdesivir para pacientes con covid-19 severo. N Engl J Med. 2020; 382: 2327–2336. doi: 10.1056 / NEJMoa2007016

67. Yamamura H, Matsuura H, Nakagawa J, Fukuoka H, ​​Domi H, Chujoh S. Efecto de favipiravir y una estrategia antiinflamatoria para covid-19. Crit Care. 2020; 24: 413. doi: 10.1186 / s13054-020-03137-5

68. Li X, Wang Y, Agostinis P, et al. ¿La hidroxicloroquina es beneficiosa para los pacientes con covid-19? Muerte celular Dis. 2020; 11: 512. doi: 10.1038 / s41419-020-2721-8

69. Hazafa A, Ur-Rahman K, Haq IU, et al. Las recomendaciones antivirales de amplio espectro para el descubrimiento de fármacos contra el covid-19. Drug Metab Rev. 2020; 52: 408–424. doi: 10.1080 / 03602532.2020.1770782

70. Khalili JS, Zhu H, Mak NSA, Yan Y, Zhu Y. Tratamiento del nuevo coronavirus con ribavirina: base para una evaluación sobre el covid-19. J Med Virol. 2020; 92: 740–746. doi: 10.1002 / jmv.25798

71. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M. El compuesto antivírico remdesivir inhibe de forma potente la polimerasa de ARN dependiente del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio. J Biol Chem. 2020; 295: 4773–4779. doi: 10.1074 / jbc.AC120.013056

72. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Tratamiento experimental con favipiravir para covid-19: un estudio de control abierto. Ingeniería (Beijing). 20206 (10): 1192–1198. doi: 10.1016 / j.eng.2020.03.007

73. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. Nuevos conocimientos sobre los efectos antivirales de la cloroquina contra el coronavirus: ¿qué esperar del covid-19? Agentes antimicrobianos Int J. 2020; 55: 105938. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105938

74. Nutho B, Mahalapbutr P, Hengphasatporn K, et al. ¿Por qué el lopinavir y el ritonavir son efectivos contra el coronavirus 2019 recién surgido? Conocimientos atomísticos sobre los mecanismos inhibidores. Bioquímica. 2020; 59: 1769-1779.

75. Wang X, Cao R, Zhang H y col. El medicamento contra el virus de la influenza, arbidol, es un inhibidor eficaz de sars-cov-2 in vitro. Cell Discov. 2020; 6:28. doi: 10.1038 / s41421-020-0169-8

76. Bi Y, Wong G, Liu Y, Liu L, Gao GF, Shi Y. La ribavirina es eficaz contra las infecciones por el virus de la influenza h7n9 resistentes a los medicamentos. Célula de proteína. 2016; 7: 611–614. doi: 10.1007 / s13238-016-0287-0

77. Coelmont L, Paeshuyse J, Windisch MP, De Clercq E, Bartenschlager R, Neyts J. La ribavirina antagoniza la actividad in vitro anti-virus de la hepatitis c de 2'-c-metilcitidina, el componente activo de valopicitabina. Agentes antimicrobianos Chemother. 2006; 50: 3444–3446.

78. Mirabelli C, Jaspers M, Boon M y col. Actividades antivirales diferenciales de los inhibidores del virus respiratorio sincitial (rsv) en el epitelio de las vías respiratorias humanas. J Antimicrob Chemother. 2018; 73: 1823–1829. doi: 10.1093 / jac / dky089

79. Oestereich L, Rieger T, Ludtke A, et al. Eficacia de favipiravir solo y en combinación con ribavirina en un modelo de ratón inmunocompetente letal de fiebre de Lassa. J Infect Dis. 2016; 213: 934–938.

80. Oestereich L, Rieger T, Neumann M, et al. Evaluación de la eficacia antiviral de ribavirina, arbidol y t-705 (favipiravir) en un modelo de ratón para la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo. PLoS Negl Trop Dis. 2014; 8: e2804. doi: 10.1371 / journal.pntd.0002804

81. Franco EJ, Rodriquez JL, Pomeroy JJ, Hanrahan KC, Brown AN. La eficacia de los agentes antivirales con actividad de amplio espectro contra el virus chikungunya varía entre las líneas celulares del huésped. Antivir Chem Chemother. 2018; 26: 2040206618807580. doi: 10.1177/2040206618807580

82. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Eficacia terapéutica comparativa de remdesivir y la combinación de lopinavir, ritonavir e interferón beta contra mers-cov. Nat Commun. 2020; 11: 222. doi: 10.1038 / s41467-019-13940-6

83. Agostini ML, Andrés EL, Sims AC, et al. La susceptibilidad del coronavirus al remdesivir antiviral (gs-5734) está mediada por la polimerasa viral y la exoribonucleasa de corrección de pruebas. mBio. 2018; 9: e00221 - e00218. doi: 10.1128 / mBio.00221-18

84. Frezza C, Grelli S, Federico M, Marino-Merlo F, Mastino A, Macchi B. Prueba de la actividad anti-vih de agentes antirretrovirales in vitro usando análisis de citometría de flujo de células cem-gfp infectadas con vih-1 derivado de la transfección nl4 -3. J Med Virol. 2016; 88: 979–986. doi: 10.1002 / jmv.24418

85. Liu X, Xu Z, Hou C y col. Inhibición de la replicación del virus de la hepatitis b dirigiéndose a la proteína ribonucleótido reductasa m2. Biochem Pharmacol. 2016; 103: 118-128. doi: 10.1016 / j.bcp.2016.01.003

86. Wiemer AJ, Wiemer DF. Profármacos de fosfonatos y fosfatos: atravesando la barrera de la membrana. Top Curr Chem. 2015; 360: 115-160.

87. Charlton MR, Alam A, Shukla A y col. Una revisión de expertos sobre el uso de tenofovir alafenamida para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B en Asia. J Gastroenterol. 2020; 55: 811–823. doi: 10.1007 / s00535-020-01698-4

88. Michaelis M, Kleinschmidt MC, Bojkova D, Rabenau HF, Wass MN, Cinatl J. El omeprazol aumenta la eficacia del aciclovir contra el virus del herpes simple tipo 1 y 2. Microbiol frontal. 2019; 10: 2790. doi: 10.3389 / fmicb.2019.02790

89. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. La cloroquina es un potente inhibidor de la infección y la propagación del coronavirus SARS. Virol J. 2005; 2: 69. doi: 10.1186 / 1743-422X-2-69

90. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. El cribado de una biblioteca de compuestos aprobada por la FDA identifica cuatro inhibidores de moléculas pequeñas de la replicación del coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio en cultivo celular. Agentes antimicrobianos Chemother. 2014; 58: 4875–4884. doi: 10.1128 / AAC.03011-14

91. Delvecchio R, Higa LM, Pezzuto P, et al. La cloroquina, un agente bloqueador de la endocitosis, inhibe la infección por el virus del Zika en diferentes modelos celulares. Virus. 2016; 8: 322.

92. Shin JS, Ku KB, Jang Y y col. Comparación de la actividad y farmacocinética del virus anti-influenza de oseltamivir base libre y oseltamivir fosfato. J Microbiol. 2017; 55: 979–983.

93. Du Q, Gu Z, Leneva I y col. La actividad antiviral del hidrocloruro de arbidol contra el virus del herpes simple tipo ii (hsv-2) en un modelo de ratón de vaginitis. Int Immunopharmacol. 2019; 68: 58–67.

94. Wang Y, Ding Y, Yang C y col. Inhibición de la infectividad y respuesta inflamatoria del virus de la influenza por hidrocloruro de arbidol in vitro e in vivo (ratones y hurones). Biomed Pharmacother. 2017; 91: 393–401. doi: 10.1016 / j.biopha.2017.04.091

95. Pecheur EI, Borisevich V, Halfmann P, et al. El arbidol, un fármaco antivírico sintético, inhibe los virus patógenos prevalentes a nivel mundial. J Virol. 2016; 90: 3086–3092. doi: 10.1128 / JVI.02077-15

96. Wang PC, Chiu DC, Jan JT, et al. Peramivir se conjuga como agentes disponibles por vía oral contra el mutante de influenza h275y. Eur J Med Chem. 2018; 145: 224-234. doi: 10.1016 / j.ejmech.2017.12.072

97. Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. Caracterización in vitro del ácido baloxavir, un inhibidor de la endonucleasa dependiente del casquete de primera clase de la subunidad pa de la polimerasa del virus de la influenza. Antiviral Res. 2018; 160: 109-117. doi: 10.1016 / j.antiviral.2018.10.008

98. Bowman LJ, Melaragno JI, Brennan DC. Letermovir para el tratamiento de la infección por citomegalovirus. Opinión de Expertos Investigar Drogas. 2017; 26: 235–241. doi: 10.1080 / 13543784.2017.1274733

99. Totura AL, Bavari S. Descubrimiento de fármacos antivirales de coronavirus de amplio espectro. Opinión del experto Drug Discov. 2019; 14: 397–412. doi: 10.1080 / 17460441.2019.1581171

100. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. El antivírico de amplio espectro gs-5734 inhibe los coronavirus tanto epidémicos como zoonóticos. Sci Transl Med. 2017; 9: eaal3653. doi: 10.1126 / scitranslmed.aal3653

101. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (t-705), un inhibidor de amplio espectro de la polimerasa de ARN viral. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017; 93: 449–463. doi: 10.2183 / pjab.93.027

102. Quiros Roldan E, Biasiotto G, Magro P, Zanella I. Los posibles mecanismos de acción de las 4-aminoquinolinas (cloroquina / hidroxicloroquina) contra la infección por sars-cov-2 (covid-19): ¿un papel para la homeostasis del hierro? Pharmacol Res. 2020; 158: 104904. doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104904

103. Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combinado con lpv / r versus lpv / r solo contra la enfermedad por coronavirus 2019: un estudio de cohorte retrospectivo. J Infect. 2020; 81: e1 - e5. doi: 10.1016 / j.jinf.2020.03.002

104. McKee DL, Sternberg A, Stange U, Laufer S, Naujokat C. Fármacos candidatos contra sars-cov-2 y covid-19. Pharmacol Res. 2020; 157: 104859. doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104859

105. Zannella A, Marignani M, Begini P. Neoplasias hematológicas y riesgo de reactivación del hbv: sugerencias para el manejo clínico. Virus. 2019; 11: 858. doi: 10.3390 / v11090858

106. Morandi E, Tanasescu R, Tarlinton RE, Constantin-Teodosiu D, Gran B. ¿Los fármacos antirretrovirales protegen de la esclerosis múltiple inhibiendo la expresión de retrovirus asociados a ms? Front Immunol. 2018; 9: 3092. doi: 10.3389 / fimmu.2018.03092

107. Quercia R, Bolt CF, Koteff J, et al. Veinticinco años de lamivudina: uso actual y futuro para el tratamiento de la infección por vih-1. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018; 78: 125-135. doi: 10.1097 / QAI.0000000000001660

108. Fischl MA, Richman DD, Hansen N, et al. La seguridad y eficacia de la zidovudina (azt) en el tratamiento de sujetos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (vi) levemente sintomática. Un ensayo doble ciego controlado por placebo. El grupo de ensayos clínicos sobre el SIDA. Ann Intern Med. 1990; 112: 727–737. doi: 10.7326 / 0003-4819-112-10-727

109. Yan D, Liu XY, Zhu YN y col. Factores asociados con la diseminación viral prolongada y el impacto del tratamiento con lopinavir / ritonavir en pacientes hospitalizados no críticamente enfermos con infección por sars-cov-2. Eur Respir J. 2020; 56: 2000799. doi: 10.1183 / 13993003.00799-2020

110. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. El tratamiento con lopinavir / ritonavir o interferón-beta1b mejora el resultado de la infección por mers-cov en un modelo de primate no humano de tití común. J Infect Dis. 2015; 212: 1904-1913. doi: 10.1093 / infdis / jiv392

111. Lecronier M, Beurton A, Burrel S, et al. Comparación de hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir y el estándar de atención en pacientes críticamente enfermos con neumonía sars-cov-2: un análisis retrospectivo oportunista. Crit Care. 2020; 24: 418. doi: 10.1186 / s13054-020-03117-9

112. Jang Y, Shin JS, Yoon YS y col. La salinomicina inhibe la infección por el virus de la influenza al interrumpir la acidificación endosómica y la función de la proteína 2 de la matriz viral. J Virol. 2018; 92: e01441. doi: 10.1128 / JVI.01441-18

113. Neri-Bazan RM, García-Machorro J, Mendez-Luna D, et al. Diseño, estudios in silico, síntesis y evaluación in vitro de derivados del oseltamivir como inhibidores de la neuraminidasa del virus influenza a h1n1. Eur J Med Chem. 2017; 128: 154-167. doi: 10.1016 / j.ejmech.2017.01.039

114. Todt D, Walter S, Brown RJ, Steinmann E. Efectos mutagénicos de la ribavirina en la extinción del virus de la hepatitis e frente a la selección de mutaciones que mejoran la aptitud. Virus. 2016; 8: 283. doi: 10.3390 / v8100283

115. Avataneo V, de Nicolo A, Cusato J, et al. Desarrollo y validación de un método uhplc-ms / ms para la cuantificación del profármaco remdesivir y su metabolito gs-441524: una herramienta para la farmacocinética clínica de sars-cov-2 / covid-19 y la enfermedad por virus del ébola. J Antimicrob Chemother. 2020; 75: 1772-1777. doi: 10.1093 / jac / dkaa152

116. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, un medicamento contra la influenza contra las infecciones por el virus del ARN que amenazan la vida. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2020.107512

117. Pagadala NS. Azt actúa como un nucleótido trifosfato anti-influenza que se dirige al sitio catalítico de la ARN polimerasa dependiente de a / pr / 8/34 / h1n1. J Comput Aided Mol Des. 2019; 33: 387–404. doi: 10.1007 / s10822-019-00189-w

118. Bertoletti N, Chan AH, Schinazi RF, Yin YW, Anderson KS. Conocimientos estructurales sobre el reconocimiento de los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos por la transcriptasa inversa del vih-1: primeras estructuras cristalinas con transcriptasa inversa y las formas activas de trifosfato de lamivudina y emtricitabina. Protein Sci. 2019; 28: 1664-1675. doi: 10.1002 / pro.3681

119. Lee HW, Park JY, Ahn SH. Una evaluación de entecavir para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis b en adultos. Experto Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 10: 177-186. doi: 10.1586 / 17474124.2016.1125781

120. Han Y, Pham HT, Xu H, Quan Y, Mesplede T. Los fármacos antipalúdicos y sus metabolitos son potentes inhibidores del virus del zika. J Med Virol. 2019; 91: 1182-1190. doi: 10.1002 / jmv.25440

121. Chen Y, Ke M, Xu J, Lin C. Simulación de la farmacocinética del oseltamivir y su metabolito activo en poblaciones normales y pacientes con cirrosis hepática utilizando modelos farmacocinéticos de base fisiológica. AAPS PharmSciTech. 2020; 21: 98. doi: 10.1208 / s12249-020-1638-y

122. Deng P, Zhong D, Yu K, Zhang Y, Wang T, Chen X. Farmacocinética, metabolismo y excreción del fármaco antiviral arbidol en humanos. Agentes antimicrobianos Chemother. 2013; 57: 1743-1755. doi: 10.1128 / AAC.02282-12

123. Joshy KS, Susan MA, Snigdha S, Nandakumar K, Laly AP, Sabu T. Encapsulación de zidovudina en nanopartículas de conjugado de alginato recubiertas de pf-68 para la administración de fármacos anti-vih. Int J Biol Macromol. 2018; 107: 929–937. doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.09.078

124. van Waterschoot RAB, Ter Heine R, Wagenaar E, et al. Efectos del citocromo p450 3a (cyp3a) y los transportadores de fármacos p-glicoproteína (mdr1 / abcb1) y mrp2 (abcc2) sobre la farmacocinética de lopinavir. Br J Pharmacol. 2010; 160: 1224-1233. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00759.x

125. Abd-Rabou AA, Bharali DJ, Mousa SA. Las nanopartículas galactosiladas cargadas con viramidina inducen la apoptosis de las células del cáncer de hígado e inhiben la angiogénesis. Appl Biochem Biotechnol. 2020; 190: 305–324. doi: 10.1007 / s12010-019-03090-2

126. Patel BK, Parikh RH, Patel N. Entrega dirigida de nanopartículas manosiladas-plga de fármaco antirretroviral al cerebro. Int J Nanomedicine. 2018; 13: 97–100. doi: 10.2147 / IJN.S124692

127. Zhong J, Xia Y, Hua L y col. Las nanopartículas de selenio funcionalizadas mejoran la actividad anti-ev71 del oseltamivir en el modelo celular de astrocitoma humano. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019; 47: 3485–3491. doi: 10.1080 / 21691401.2019.1640716

128. Yadavalli T, Ames J, Agelidis A, et al. Carbón encapsulado en fármaco (decon): una plataforma novedosa para mejorar la administración de fármacos. Sci Adv. 2019; 5: eaax0780. doi: 10.1126 / sciadv.aax0780

129. Levy GA, Adamson G, Phillips MJ, et al. La administración dirigida de ribavirina mejora el resultado de la hepatitis fulminante viral murina mediante una actividad antiviral mejorada. Hepatología. 2006; 43: 581–591. doi: 10.1002 / hep.21072

130. Giesler KE, Marengo J, Liotta DC. Conjugados lipídicos de tenofovir sensibles a la reducción: síntesis, estabilidad y actividad antiviral. J Med Chem. 2016; 59: 7097–7110. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00428

131. Lin CC, Yeh LT, Luu T, Lourenco D, Lau JY. Farmacocinética y metabolismo de [(14) c] ribavirina en ratas y monos cynomolgus. Agentes antimicrobianos Chemother. 2003; 47: 1395-1398. doi: 10.1128 / AAC.47.4.1395-1398.2003

132. Gowen BB, Sefing EJ, Westover JB y col. Alteraciones en la farmacocinética y biodistribución de favipiravir (t-705) en un modelo de hámster de fiebre hemorrágica viral. Antiviral Res. 2015; 121: 132-137. doi: 10.1016 / j.antiviral.2015.07.003

133. Kumar P, Lakshmi YS, C. B, Golla K, Kondapi AK. Mayor seguridad, biodisponibilidad y farmacocinética de zidovudina a través de nanopartículas de lactoferrina durante la administración oral en ratas. Más uno. 2015; 10: e0140399. doi: 10.1371 / journal.pone.0140399

134. Nirogi R, Kandikere V, Komarneni P, et al. Exploración de la técnica de muestreo de gotas de sangre seca para la cuantificación simultánea de antirretrovirales: lamivudina, estavudina y nevirapina en un estudio farmacocinético en roedores. Biomed Chromatogr. 2012; 26: 1472-1481. doi: 10.1002 / bmc.2718

135. Dodiya S, Chavhan S, Korde A, Sawant KK. Nanopartículas lipídicas sólidas y nanosuspensión de adefovir dipivoxil para la mejora de la biodisponibilidad: estudios de formulación, caracterización, farmacocinética y biodistribución. Drug Dev Ind Pharm. 2012; 39: 733–743. doi: 10.3109 / 03639045.2012.694889

136. Ho MJ, Lee DR, Im SH y col. Microsuspensión de ésteres de ácidos grasos de entecavir para administración sostenida parenteral. Int J Pharm. 2018; 543: 52–59. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2018.03.042

137. Djekic L, Janković J, Rašković A, Primorac M. Sistemas de administración de fármacos auto-microemulsificantes semisólidos (smeddss): efectos sobre la farmacocinética del aciclovir en ratas. Eur J Pharm Sci. 2018; 121: 287-292. doi: 10.1016 / j.ejps.2018.06.005

138. Ravi PR, Vats R, Dalal V, Murthy AN. Un diseño híbrido para optimizar la preparación de nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con lopinavir y una evaluación farmacocinética comparativa con la coformulación comercializada de lopinavir / ritonavir. J Pharm Pharmacol. 2014; 66: 912–926. doi: 10.1111 / jphp.12217

139. Joshi G, Kumar A, Sawant K. Mejora de la biodisponibilidad, captación de células caco-2 y transporte intestinal de nanopartículas de plga cargadas con lopinavir administradas por vía oral. Drug Deliv. 2016; 23: 3492-3504. doi: 10.1080 / 10717544.2016.1199605

140. Islam MS, Reineke J, Kaushik R, et al. Nanopartículas de proteínas alimentarias bioadhesivas como sistema de administración oral de fármacos pediátricos. Interfaces ACS Appl Mater. 2019; 11: 18062–18073. doi: 10.1021 / acsami.9b00152

141. Lei M, Gan W, Sun Y. Análisis Hplc-ms / ms de peramivir en plasma de rata: eliminación del efecto de matriz utilizando el método de extracción en fase sólida con eliminación de fosfolípidos. Biomed Chromatogr. 2018; 32: e4103. doi: 10.1002 / bmc.4103

142. Koshimichi H, Ishibashi T, Wajima T. Farmacocinética poblacional de baloxavir marboxil en pacientes japoneses con influenza pediátrica. J Pharm Sci. 2019; 108: 3112–3117. doi: 10.1016 / j.xphs.2019.04.010

143. Kropeit D, Scheuenpflug J, Erb-Zohar K, et al. Farmacocinética y seguridad de letermovir, un nuevo fármaco anti-citomegalovirus humano, en pacientes con insuficiencia renal. Br J Clin Pharmacol. 2017; 83: 1944-1953. doi: 10.1111 / bcp.13292

144. Solórzano R, Tort O, García-Pardo J, et al. Polímeros de coordinación a nanoescala versátiles a base de hierro-catecol con funcionalización de ligando antirretroviral y su uso como portadores eficientes en la terapia del vih / sida. Biomater Sci. 2019; 7: 178-186. doi: 10.1039 / C8BM01221K

145. Abdelbary GA, Amin MM, Zakaria MY, El Awdan SA. Adefovir dipivoxil cargó polvos proliposomales con actividad hepatoprotectora mejorada: estudios de formulación, optimización, farmacocinética y biodistribución. J Liposome Res. 2017; 28: 259-274. doi: 10.1080 / 08982104.2017.1363228

146. Gourdon B, Chemin C, Moreau A y col. Nanopartículas pla-peg funcionalizadas dirigidas al transportador intestinal pept1 para la administración oral de aciclovir. Int J Pharm. 2017; 529: 357–370. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2017.07.024

147. Mao Y, Feng S, Li S, et al. Vehículo de autoensamblaje nano-biológico simulado por quilomicrones para promover el transporte linfático y el objetivo galt de los medicamentos orales. Biomateriales. 2019; 188: 173-186. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2018.10.012

148. Ravi PR, Vats R, Balija J, Adapa SP, Aditya N. Nanopartículas de pululano modificadas para la administración oral de lopinavir: formulación y evaluación farmacocinética. Carbohydr Polym. 2014; 110: 320–328. doi: 10.1016 / j.carbpol.2014.03.099

149. Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ. El papel cada vez más importante de los profármacos en el diseño y desarrollo de fármacos contemporáneos. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17: 559–587.

150. Dalpiaz A, Fogagnolo M, Ferraro L, et al. El recubrimiento de sales biliares modula la captación de macrófagos de nano núcleos constituidos por un profármaco de zidovudina y mejora su suministro de nariz a cerebro. Eur J Pharm Biopharm. 2019; 144: 91-100. doi: 10.1016 / j.ejpb.2019.09.008

151. Yao X, Ye F, Zhang M y col. Actividad antiviral in vitro y proyección de diseño de dosificación optimizada de hidroxicloroquina para el tratamiento del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (sars-cov-2). Clin Infect Dis. 2020; 71: 732–739. doi: 10.1093 / cid / ciaa237

152. Zhong M, Feng Y, Liao H y col. Las nanopartículas / micropartículas catiónicas no lecitoides de azitromicina mejoran la biodisponibilidad y la eficacia de la focalización. Pharm Res. 2014; 31: 2857–2867. doi: 10.1007 / s11095-014-1382-7

153. Wannachaiyasit S, Chanvorachote P, Nimmannit U. Un nuevo conjugado anti-vih dextrina-zidovudina que mejora la farmacocinética de la zidovudina en ratas. AAPS PharmSciTech. 2008; 9: 840–850. doi: 10.1208 / s12249-008-9122-0

154. Senanayake TH, Gorantla S, Makarov E, Lu Y, Warren G, Vinogradov SV. Inhibidores de la transcriptasa inversa conjugados con nanogel y sus combinaciones como nuevos agentes antivirales con mayor eficacia contra la infección por VIH-1. Mol Pharm. 2015; 12: 4226–4236. doi: 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00424

155. Dutta L, Mukherjee B, Chakraborty T, et al. El nanoportador a base de lípidos administra de manera eficiente un fármaco altamente soluble en agua a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. Drug Deliv. 2018; 25: 504–516. doi: 10.1080 / 10717544.2018.1435749

156. Li CL, Hsieh CH, Tsai TH. Farmacocinética preclínica de lamivudina y su interacción con el extracto de schisandra chinensis en ratas. ACS Omega. 2020; 5: 1997-2004. doi: 10.1021 / acsomega.9b03922

157. Ayoub MM, Elantouny NG, El-Nahas HM, Ghazy FES. Microesferas de adefovir plegadas inyectables; el camino para la terapia a largo plazo de la hepatitis crónica-b. Eur J Pharm Sci. 2018; 118: 24–31. doi: 10.1016 / j.ejps.2018.03.016

158. Zhang C, Wang A, Wang H y col. Microesferas de poli (ácido láctico-co-glicólico) cargadas con entecavir para la terapia a largo plazo de la hepatitis B crónica: preparación y evaluación in vitro e in vivo. Int J Pharm. 2019; 560: 27–34. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2019.01.052

159. Perazzolo S, Shireman LM, McConnachie LA, et al. Integración de enfoques computacionales y experimentales para dilucidar los mecanismos del secuestro de fármacos linfáticos de primer paso y la farmacocinética de acción prolongada de la combinación de fármacos inyectables contra el VIH triple tlc-art 101. J Pharm Sci. 2020; 109: 1789–1801. doi: 10.1016 / j.xphs.2020.01.016

160. Giuliani A, Balducci AG, Zironi E, et al. Administración de nariz a cerebro in vivo de la ribavirina antiviral hidrófila mediante aglomerados de micropartículas. Drug Deliv. 2018; 25: 376–387. doi: 10.1080 / 10717544.2018.1428242

Este trabajo está publicado y autorizado por Dove Medical Press Limited. Los términos completos de esta licencia están disponibles en https://www.dovepress.com/terms.php e incorporan la licencia Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0). Al acceder al trabajo, acepta los Términos. Los usos no comerciales del trabajo están permitidos sin ningún permiso adicional de Dove Medical Press Limited, siempre que el trabajo se atribuya correctamente. Para obtener permiso para el uso comercial de este trabajo, consulte los párrafos 4.2 y 5 de nuestros Términos.

Contáctenos • Política de privacidad • Asociaciones y socios • Testimonios • Términos y condiciones • Recomendar este sitio • Arriba

Contáctenos • Política de privacidad

© Copyright 2021 • Dove Press Ltd • desarrollo de software por maffey.com • Diseño web por Adhesion

Las opiniones expresadas en todos los artículos publicados aquí pertenecen a los autores específicos y no reflejan necesariamente los puntos de vista de Dove Medical Press Ltd o de cualquiera de sus empleados.

Dove Medical Press es parte de Taylor & Francis Group, la División de Publicaciones Académicas de Informa PLC Copyright 2017 Informa PLC. Reservados todos los derechos. Este sitio es propiedad y está operado por Informa PLC ("Informa"), cuyo domicilio social es 5 Howick Place, Londres SW1P 1WG. Registrado en Inglaterra y Gales. Número 3099067. Grupo de IVA del Reino Unido: GB 365 4626 36

Con el fin de proporcionar a los visitantes de nuestro sitio web y a los usuarios registrados un servicio adaptado a sus preferencias individuales, utilizamos cookies para analizar el tráfico de visitantes y personalizar el contenido. Puede conocer nuestro uso de cookies leyendo nuestra Política de privacidad. También conservamos datos en relación con nuestros visitantes y usuarios registrados para fines internos y para compartir información con nuestros socios comerciales. Puede conocer qué datos suyos conservamos, cómo se procesan, con quién se comparten y su derecho a que se eliminen sus datos leyendo nuestra Política de privacidad.

Si acepta nuestro uso de cookies y el contenido de nuestra Política de privacidad, haga clic en "Aceptar".